铁死亡又双叒叕来了丨Nature 报道铁死亡调控新机制!
众所周知,谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 和铁死亡抑制蛋白 1 (FSP1) 构成了铁死亡的两大主要防御系统→
1) GPX4 通过减少谷胱甘肽 (GSH) 来减少脂质氢过氧化物造成的毒性;
但近期美国 MD 安德森癌症中心甘波谊教授团队在 Nature 上发表的文章 “DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer” 揭示了第三种铁死亡抑制机制。这项研究证实了线粒体二氢乳清酸脱氢酶 (DHODH) 介导的铁死亡防御机制,并且提出了通过抑制 DHODH 治疗癌症的新策略。
图 1. GPX4、FSP1 和 DHODH 的铁死亡抑制机制[1]
■ DHODH 参与铁死亡的调节
图 2. a: 嘧啶生物合成途径的简化示意图; b: RSL3 和/或 Liproxstatin-1 (Lip-1) 处理的 HT-1080 细胞中的 15N-UMP 水平; c: 对照、C-Asp、DHO、OA、uridine 预处理后,RSL3 处理 NCI-H226 细胞的活力[1]
此外,抑制 DHODH 可增强细胞对 class 2 铁死亡诱导剂 (RSL3 和 ML162;抑制 GPX4 活性) 和 class 1 铁死亡诱导剂 (Sulfasalazine 和 Erastin;阻断 SLC7A11 介导的胱氨酸转运) 的敏感性。综上,抑制 DHODH 会诱导 GPX4low 癌细胞中的铁死亡,也会使 GPX4high 癌细胞对铁死亡敏感。
此外,GPX4 敲低的细胞中 DHODH 的缺失显著诱导脂质过氧化和铁死亡。在 DHODH 敲除细胞中补充尿苷可以挽救细胞死亡,但在 GPX4 敲除的细胞中不能,因此,DHODH 与 GPX4 是平行作用来抑制铁死亡的。作者团队实验并进一步证明了 DHODH 是与线粒体 GPX4 平行作用的,而不是细胞溶质 GPX4 或 FSP1。综上,DHODH 缺失诱导 GPX4low 癌细胞 (或 GPX4 敲低的 GPX4high 癌细胞) 中的铁死亡。
作者的团队发现 DHODH 与线粒体 GPX4 平行作用来抑制线粒体脂质过氧化和铁死亡后,进一步证明了 DHODH 以 CoQ 依赖性方式抑制线粒体脂质过氧化和铁死亡,即 DHODH 通过将线粒体中的 CoQ 还原为 CoQH2 来抑制铁死亡。
图 5. a: shControl HT-1080、b: shGPX4 HT-1080、c: NCI-H226 异种移植的肿瘤体积[1]
总结:
作者团队发现至少存在三种铁死亡抑制机制,他们在亚细胞结构上都有独特的地位:胞质和线粒体中的 GPX4、质膜上的 FSP1 和线粒体中的 DHODH。
DHODH 和线粒体 GPX4 构成了两个主要的防御性武器,消除线粒体中的脂质过氧化物,其中一条路走不通了,都会迫使细胞更依赖于另一条路,当两条路都堵死了,就会触发主要由线粒体脂质过氧化导致的铁死亡。重要的是,这篇文章提出,通过 DHODH 抑制剂靶向铁死亡是潜在的癌症治疗方法。
DHODH 抑制剂 |
有效的 DHODH 抑制剂,对人的 DHODH IC50 值为 5.2 nM,也是一种广谱的抗病毒剂。 |
DHODH 抑制剂;一种嘧啶合成抑制剂;具有抗风湿的作用。 |
DHODH 抑制剂;抑制嘧啶合成,有效降低 T 细胞和 B 细胞增殖。 |
Ferroptosis 诱导剂 |
Ferroptosis 诱导剂;是一种 GPX4 的抑制剂,可降低 GPX4 的表达,诱导头颈部癌细胞的肥大性死亡。 |
Ferroptosis 激活剂;有效的 Raf 抑制剂;诱导细胞自噬 (autophagy) 和凋亡 (apoptosis),并具有抗肿瘤活性。 |
Ferroptosis 激活剂;诱导自噬 (autophagy);是一种抗肿瘤的化疗剂。 |
Ferroptosis 诱导剂;可以结合且抑制电压依赖性阴离子通道 (VDAC2/VDAC3)。 |
Ferroptosis 抑制剂 |
选择性的 Ferroptosis 抑制剂;是一种人工合成的抗氧化剂,通过还原机制来防止膜脂的损伤,从而抑制细胞死亡;具有抗真菌活性。 |
Ferroptosis 抑制剂;口服有效的,可逆的,ATP竞争性的 JNK 抑制剂;抑制自噬 (autophagy),诱导凋亡 (apoptosis)。 |
一种有效的 ferroptosis 抑制剂,抑制 ferroptotic 细胞死亡 (IC50=22 nM)。 |
化合物库 |
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DHO: Dihydroorotate
OA: Orotate
GPX4: Glutathione peroxidase 4
FSP1: Ferroptosis suppressor protein 1
参考文献
1. Chao Mao, Boyi Gan, et al. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature. 2021 May 12.